上海硅酸鹽所腫瘤多功能稀土診療劑研究取得系列進(jìn)展
發(fā)布時(shí)間：2013-06-25 新聞來源：一覽稀土英才網(wǎng)
診療納米醫(yī)學(xué)（Theranostic nanomedicine）是納米生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域中一個(gè)新興的重要分支，這種以多功能納米診療劑構(gòu)建的集醫(yī)學(xué)診斷和原位治療于一體的新技術(shù)，有望在未來人類重大疾病的診斷和治療中發(fā)揮重要作用，是當(dāng)前國際研究的熱點(diǎn)和前沿領(lǐng)域。近年來，基于稀土化合物的上轉(zhuǎn)換發(fā)光納米顆粒（UCNPs）作為一種新型的多功能納米診療劑，具有近紅外光激發(fā)、上轉(zhuǎn)換發(fā)光（UCL）成像、磁共振成像（MRI）等功能優(yōu)勢，在腫瘤的多模式影像診斷和高效治療中的應(yīng)用基礎(chǔ)研究倍受關(guān)注。
中國科學(xué)院上海硅酸鹽研究所施劍林研究員帶領(lǐng)的介孔與低維納米材料課題組，長期從事無機(jī)功能納米材料的化學(xué)制備及生物學(xué)應(yīng)用研究。最近，該課題組圍繞如何實(shí)現(xiàn)癌癥的高效診斷和治療這一主題，開展了一系列富有成效的研究探索，在基于UCNPs的多功能診療劑研究中取得了一系列重要創(chuàng)新進(jìn)展。首先，針對如何提高釓摻雜造影劑（Gd-UCNPs）的UCL/MRI雙模式成像性能，構(gòu)建了具有不同體相釓和表面釓分布密度的三種結(jié)構(gòu)模型，澄清了體相釓和表面釓在T1-MRI性能上的爭議，并首次提出了在無機(jī)Gd-UCNPs造影劑中上轉(zhuǎn)換發(fā)光和磁共振成像存在著“正負(fù)晶格屏蔽效應(yīng)”（Adv. Funct. Mater. 2011, 21,4285-4294）。在此基礎(chǔ)上，通過構(gòu)建多種表面修飾的Gd-UCNPs，進(jìn)一步闡明了無機(jī)Gd-UCNPs造影劑的T1-MRI磁共振成像機(jī)理，在機(jī)理指導(dǎo)下，通過同時(shí)優(yōu)化Gd-UCNPs內(nèi)核結(jié)構(gòu)以及表面修飾，獲得了目前基于該類材料報(bào)道的最高r1值（達(dá)到14.73 mM-1s-1）；同時(shí)，證實(shí)了所制備的Gd-UCNPs納米探針在小鼠活體內(nèi)具有優(yōu)良的UCL/T1-MR雙模式成像功能（Adv. Funct. Mater. 2013, 23, 298-307）。
在此基礎(chǔ)上，他們系統(tǒng)開展了基于UCNPs的腫瘤多模式造影劑及其生物學(xué)效應(yīng)研究。綜合考慮不同成像模式在空間分辨率、成像深度和應(yīng)用領(lǐng)域中各自的優(yōu)勢，借助于金顆粒（Au）的高X射線衰減吸收系數(shù)，他們將粒徑為1-2nm的Au納米顆粒嫁接于NaYF4:Yb/Gd/Er/Tm@SiO2表面形成“芝麻球”狀的多模式成像探針，在小鼠腫瘤區(qū)域?qū)崿F(xiàn)了UCL/MR/CT多模式成像探測（Biomaterials 2012, 33, 1079-1089）。為了提高探針的多模式成像性能和生物相容性，他們進(jìn)一步發(fā)展了NaYF4:Yb/Er/Tm@NaGdF4@TaOx核殼結(jié)構(gòu)納米探針，TaOx外殼不僅提供優(yōu)異的生物相容性，而且TaOx本身即是優(yōu)良的CT成像造影劑（Biomaterials2012, 33, 7530-7539）。為了進(jìn)一步考察多模式探針在活體內(nèi)的分布、代謝及組織毒性等，他們設(shè)計(jì)和制備了Yb-UCNPs多功能納米探針（NaYbF4: Tm），該探針無需任何功能化即可實(shí)現(xiàn)高的上轉(zhuǎn)換發(fā)光和CT成像性能（比臨床用碘劑提高一倍）；系統(tǒng)研究其在體內(nèi)的分布、代謝及組織毒性后發(fā)現(xiàn)，該納米探針具有良好的生物相容性（Biomaterials 2012, 33, 5384-5393）。
在基于UCNPs的腫瘤多模式影像診斷的基礎(chǔ)上，他們又系統(tǒng)研究了多種基于UCNPs的多功能診療劑在腫瘤化療、放療及多模式聯(lián)合協(xié)同治療上的應(yīng)用�？紤]到很多抗癌藥物通過破壞核內(nèi)DNA的作用機(jī)制，他們設(shè)計(jì)并成功制備了兼具宮頸癌高效細(xì)胞核直接給藥和細(xì)胞核實(shí)時(shí)UCL/MRI雙模式成像的超小尺寸（～35 nm）多功能納米診療劑；與傳統(tǒng)納米診療體系細(xì)胞質(zhì)輸運(yùn)相比，這種新型納米診療體系可以將破壞DNA結(jié)構(gòu)的抗癌藥物直接輸送至細(xì)胞核中的靶點(diǎn)周圍，顯著提高了藥物的利用度及療效（Biomaterials 2012, 33, 7282-7290）。在此基礎(chǔ)上，為了使化療藥物可控釋放，并降低其在生物體內(nèi)的毒副作用，他們設(shè)計(jì)和制備了具有核殼結(jié)構(gòu)的多功能納米診療劑（NaYF4:Yb/Tm@NaYF4@mSiO2），借助于近紅外光（980nm）激發(fā)下UCNPs發(fā)出的紫外/可見光，使介孔孔道內(nèi)光敏劑偶氮苯發(fā)生連續(xù)的旋轉(zhuǎn)-翻轉(zhuǎn)運(yùn)動，從而實(shí)現(xiàn)了對生物組織具有高穿透深度的近紅外光照下的可控藥物釋放，避免了傳統(tǒng)紫外光對生物組織的毒副作用（Angew. Chem. Int. Ed.2013, 52, 4375-4379）。
在腫瘤化療研究的基礎(chǔ)上，他們又進(jìn)一步發(fā)展了一種基于雙重金屬的UCL/CT雙模式探針（BaYbF5: Er/Tm），該探針具有體內(nèi)血液半衰期長、CT造影成像性能優(yōu)異的特點(diǎn)，并具有高效主動靶向膠質(zhì)瘤的CT成像性能。借助于探針中重金屬Ba和Yb對X射線的光電效應(yīng)以及電子對效應(yīng)，使探針周圍的光電子、自由基和X射線的劑量得到有效增加，從而實(shí)現(xiàn)了活體腫瘤區(qū)域的放射治療增敏，顯著提高了放療效果（Scientific Reports, 2013, DOI: 10.1038/srep01751）。
為了實(shí)現(xiàn)化療/放療協(xié)同治療，他們通過多步化學(xué)反應(yīng)，成功合成了100nm以下，具有空腔結(jié)構(gòu)的NaYF4:Yb/Er@NaGdF4@hmSiO2多功能納米診療劑。內(nèi)核UCNPs（NaYF4:Yb/Er@NaGdF4）可用于UCL/T1-MR雙模式成像，外殼二氧化硅空腔可高效裝載抗癌藥物順鉑。順鉑既可以作為化療藥物，殺死腫瘤細(xì)胞，又可以作為放療增敏劑，增強(qiáng)X射線對乏氧腫瘤的殺傷作用，從而提高放療效果。系統(tǒng)的研究結(jié)果表明，放/化協(xié)同治療效果明顯優(yōu)于任何一種單一模式或兩種單一模式的加和治療效果，從而達(dá)到協(xié)同高效治療的目的（J. Am. Chem. Soc.2013, 135, 6494-6503）。
上述研究成果得到了國家科技部“973 ”計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金、上海市啟明星跟蹤計(jì)劃、上海市“科技創(chuàng)新行動計(jì)劃”納米科技專項(xiàng)和上海市人才發(fā)展資金的支持。
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